文 |《中国科学报》记者 王兆昱

近日，2024未来科学大奖在北京揭晓，“生命科学奖”花落北京大学博雅讲席教授、昌平实验室领衔科学家邓宏魁，以表彰他开创性地使用化学小分子方法将体细胞重编程为多能干细胞，改变细胞命运和状态。

邓宏魁的这项研究做了20多年。在接受媒体采访时，他谈道：“做原创性研究，意味着你敢于设定一个看似不可能的目标，需要很多耐心和坚持，才能完成从无到有的过程。不过，这种高难度工作有个好处——‘没那么卷’，你可以享受漫长的试错和探索过程，而不用担心被别人抢先。”

将20多年的研究拆解为一个个“小目标”，从中不断获得“正反馈”，是邓宏魁坚守科学长期主义的最佳方法论，他用这种方法提升团队的信心，终于柳暗花明。

邓宏魁 图源：北京大学官网

每个人体内都有大量不同功能的细胞，它们“各司其职”，共同演奏着生命的乐章。而这些功能细胞，皆由被称为“种子细胞”的干细胞分化而来。

精准、可控地逆转细胞的发育过程——这就是化学重编程技术的魔力。恰似一位出色的“魔术师”，邓宏魁能够将人体内最普通不过的体细胞“变回”未分化状态的多能干细胞，进而制备出特定的功能细胞，有针对性地“修复”复杂疾病。

经过十几年的努力，邓宏魁团队已制备出可治疗1型糖尿病的胰岛细胞。“1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，患者体内丧失了可以分泌胰岛素的细胞。”邓宏魁介绍道，他们“分两步”来实现针对1型糖尿病的细胞疗法。

第一步是将人体内获得的体细胞（如脂肪细胞或皮肤细胞）重编程为多能干细胞，并将其变为胰岛素分泌细胞。

第二步则是将胰岛素分泌细胞输送回患者体内。目前已得到国家卫健委正式批准，处于探索性临床研究阶段，初步在受试患者身上看到了治疗效果。

邓宏魁进一步介绍说，作为一种底层技术，化学重编程有望应用于更多疾病的治疗，如肝衰竭和晚期神经退行性疾病。针对机体内损伤、衰老或遗传缺陷导致的“问题细胞”，可通过体外制备健康的功能细胞进行替换。

他形象地比喻道：“好比一辆开了20年的车，很多零件需要更新。在细胞功能完全丧失或受损时，替代疗法将成为一种新兴的治疗手段。”

若将人体比作一台计算机，为人所熟知的基因编辑技术改变的是计算机的硬件，即改变基因组；细胞重编程技术改变的则是计算机的软件，在不改变基因组的情况下改变细胞的命运，将细胞“重新格式化”。科学家若能将这两种技术结合起来，就可以更好地“操纵生命”。

邓宏魁入选《自然》2019年度十大人物

由邓宏魁开创的化学重编程又称“第三代重编程技术”，在此之前，细胞重编程技术已经历了两代革新。

1997年，正在纽约大学做博后的邓宏魁忽然碰上一个“大新闻”——克隆羊“多莉”诞生了！这是第一代重编程技术的应用——通过体细胞核移植的方式。简单地说，就是将体细胞的细胞核放到去核的卵母细胞中，利用卵母细胞“被造物主赋予的能力”完成重编程过程。

彼时，34岁的邓宏魁正在思考自己未来的科学道路。克隆羊事件触动了他，并启发他思考：若不依赖卵母细胞，能否用更简单、安全的人为技术实现重编程呢？

2006年，日本山中伸弥等人第一次用转录因子实现细胞重编程，不再依赖卵母细胞，这就是第二代重编程技术，实现了革命性的突破。重编程技术发展到这里，却始终存在一个缺陷——虽能逆转细胞的发育，但逆转的过程是无法精确调控的。

一直想用化学方法解决生物问题的邓宏魁将目光瞄准了化学小分子。这些“小精灵”在人们吃的药片、喝的饮料中就有，它们很容易穿透细胞，不需要费力传导进细胞内。

“通过研究，我们发现，调控细胞命运靠的不是单一小分子，而是小分子的组合。组合的方式可以任意更改，且处理细胞的时间、剂量也可以改变，这就使重编程的过程可以精准、灵活调控，具有传统遗传学方法不具备的可操作性和灵活性。”邓宏魁说。

在小鼠实验成功后，邓宏魁团队尝试将化学重编程技术用于人体，有了意外发现——那些再生能力很强的低等动物，如蝾螈，可以天然“去分化”。这与邓宏魁等人在人体上走通的路径不谋而合。

第一、二、三代细胞重编程技术

幼时，邓宏魁成长于一个“全是工程师”的研究大院，他打小崇拜做计算机、做工程物理的科学家。令他没想到的是，高考后被调剂到了生命科学专业。

“学了之后，才发现生命科学太有意思了！”至今谈起在武汉大学的经历，邓宏魁还饶有兴致。本科时他选择了免疫学方向，志在通过调控免疫系统来治疗疾病。

在美国加州大学洛杉矶分校读博时，邓宏魁遇上了长相酷似爱因斯坦的导师Eli Sercarz。这位已不在人世的导师曾给予邓宏魁莫大鼓励。据邓宏魁回忆，Eli Sercarz“头发卷卷的”，思维发散，对生活激情满满，且总能找到最好的词汇来夸奖学生。“他夸人的技能是by nature（天然就有）的。”邓宏魁笑着说。

Eli Sercarz

而邓宏魁在纽约大学的博士后导师Dan Littman则是另一种完全不同的风格。他不仅自身做事严谨，对学生要求也很严格。Dan Littman曾将课题组做了十几年都未做出的课题——寻找艾滋病病毒受体交给邓宏魁。成功后，邓宏魁的自信心得到了很大的提升，在此后的人生中，他敢于“迎接一切挑战”。

在带领团队攻克化学重编程技术伊始，邓宏魁其实能够感受到这件事的难度。“刚开始时仿佛大海捞针，没有任何可以follow的指导原则，所有人都认为这是‘不可能的’。”

为了鼓舞团队的信心，邓宏魁将整个大目标拆解为一个个可执行、可筛选的“小目标”，直到不可再拆解为止。他努力让学生和自己从中获得“正反馈”，一坚持就是二十余年，其中艰难，不言自明。实际上，要实现某个“小目标”都要花上好几年的时间。

邓宏魁总结道：“做这种原创性研究非常有挑战性。其难点在于，你敢于设定一个不可能的目标，从源头上进行创新，用耐心和长期坚持来完成这个从无到有的过程。”

“然而，也有一个好处。容易的工作大家都在做，你会担心别人跑到前面。而完全创新的工作则‘没那么卷’，你有大把探索和试错的时间，只需勇敢往前闯就是了。”因此，邓宏魁总是鼓励自己的学生把目光放长远，看这项研究长远的意义。

邓宏魁

在获得2024未来科学大奖“生命科学奖”后，邓宏魁并未停止向前的脚步。他觉得，自己正处于“最好的工作状态”。他对媒体讲述了自己未来要努力的三个方向。

第一，对第三代重编程技术进行进一步优化，使其变得更加安全、高效，有可操作性。

第二，除1型糖尿病外，更多探索第三代编程技术在其他疾病上的临床治疗。

第三，尝试将重编程技术直接用于体内，实现体内细胞原位自我修复和再生。

“任何新生事物都会经历被质疑的阶段，但经过概念性的验证和突破，下一步就是推广应用于更复杂、更有挑战性的疾病治疗。我希望在不远的将来，细胞的替代疗法能够成为医学革命新的治疗范式。”邓宏魁说。

历经20多年，邓宏魁完成了许多“小目标”，他心中的“大目标”也即将实现。这是一个长期主义者的胜利，也是科学的胜利。

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